NTS 202011405 Belemmering van uitzaaiing van darmtumoren naar de lever door aanpak van handlanger cellen
Agressieve tumoren kunnen gezonde cellen en vaten om zich heen naar hun hand zetten opdat ze meehelpen met het verdere ziekteverloop. De complexiteit van uitgezaaide kanker, waar veelsoortige interacties met deze omgevingscellen (ook wel micromilieu genoemd) van groot belang zijn, wordt steeds duidelijker. Het immuunsysteem speelt een essentiële rol in de ontwikkeling van tumoren: naast de potentie om tumoren tegen te gaan, blijkt het ook gevoelig voor 'corruptie' — tumorcellen kunnen de afweer blokkeren en sommige immuun cellen slaan zelfs door en gaan de tumor te helpen. Een aantal van de moleculaire mechanismes waarmee tumoren hierin slagen is al ontrafeld. Deze kennis heeft reeds tot indrukwekkende behandelingssuccessen geleid. Echter, een goed overzicht van dit corrupte ecosysteem ontbreekt. Bovendien werken deze recente immuuntherapieën slechts op een minderheid van de patiënten en moeten deze waarschijnlijk met andere behandelingen worden gecombineerd om goed te werken. Om de verschillende cellen en moleculen in het micromilieu van darmkanker beter te leren kennen, gebruiken wij moderne celkweek methoden om dit systeem zo veel mogelijk na te bootsen. Deze technologie staat nog in de kinderschoenen, maar heeft potentie om moleculair onderzoek naar het micromilieu en tumorimmunologie mogelijk te maken, inclusief op patiënt-specifieke basis. In de ontwikkeling hiervan moeten deze systemen vergeleken worden met een muismodel, omdat muizen een immuunsysteem hebben dat in veel gevallen goed lijkt op dat van de mens en ook tumoren zich vergelijkbaar gedragen. Zo is de ervaring dat afweer-omzeilende mechanismes van tumoren kunnen worden ontdekt en bestreden in de muis. Er zijn echter uiteraard ook verschillen tussen muis en mens, zodat we tegelijk de humane (patiënt-specifieke) systemen verder willen ontwikkelen. Uiteindelijk zullen deze systemen het gebruik van proefdieren sterk kunnen verminderen. In dit project gaan we uitzoeken wat de rol is van verschillende celtypes tijdens darmkanker metastase naar de lever. We gaan specifieke celtypes uit de muis neutraliseren om zo hun specifieke rol in kanker te kunnen bestuderen. Dit doen we in een muismodel voor darmkanker uitzaaiing naar de lever dat we zelf hebben ontwikkeld en goed kennen. Daarnaast gaan we kankercellen (en cellen uit het micromilieu) isoleren uit de tumor en bestuderen in het lab, om hun wisselwerkingen beter in kaart te brengen, en om te zien hoe de omzeiling van het afweersysteem in het micromilieu in zijn werk gaat. Doel van de combinatie van dierproeven en celkweek is de validatie van de nieuwe complexe kweekmodellen en het vinden van behandelingen die de corruptie van het micromilieu tegengaan en het afweersysteem weer kunnen activeren en richten tegen de tumor.
Met dit project leren we de functies van verschillende celtypes in het tumor micromilieu die belangrijk zijn voor uitzaaiing van darmkanker naar de lever. Ook gaan we het tumor ecosysteem opbouwen in complexe kweekmodellen. Deze kweekmodellen hebben drie grote doelen: 1) het vervangen van dierproeven voor alles wat nu niet meer in levende dieren hoeft te worden gedaan, 2) de ontrafeling van interacties tussen de cellen van het tumor micromilieu dat juist in levende muizen zo ingewikkeld is, en 3) als voorbereiding én verbinding om deze experimenten vervolgens in humane patiëntafgeleide modellen te valideren. We verwachten dat deze muis-kweekmodellen ons in de mogelijkheid stellen combinaties van behandelingen te vinden én te testen. Nieuwe, gecombineerde behandelingen die wij vinden, zullen gevalideerd worden zowel in levende muizen als in patiënt-afgeleide kweekmodellen. Als eenmaal aangetoond is dat de kweekmodellen klinische relevant zijn, kunnen deze veel meer dierproeven vervangen of overbodig maken, en kunnen we patiënt-specifieke behandelingen modelleren.
In dit onderzoek wordt gewerkt met muizen.