Ongezonde (vette) voeding, roken, hoge bloeddruk, hoog cholesterol en gebrek aan lichaamsbeweging dragen bij aan een chronisch ontregelde stofwisseling in o.a. de lever, het hart, het bloedvatenstelsel, de spieren en het vetweefsel. Deze factoren vergroten het risico op het ontwikkelen van leververvetting. In onze Westerse samenleving neemt het aantal mensen met vetstapeling in de lever de laatste jaren ernstig toe. Een deel van deze mensen ontwikkelt hierdoor niet-alcohol-gerelateerde leverontsteking (NASH). Vanwege het feit dat leverontsteking vaak te laat of zelfs helemaal niet wordt opgemerkt, wordt de diagnose meestal pas gesteld wanneer de lever onherstelbaar beschadigd is. Op den duur kan NASH overgaan in levercirrose, een onomkeerbaar proces waarbij levercellen vervangen worden door littekenweefsel. Als gevolg van levercirrose kunnen zeer ernstige complicaties ontstaan, waardoor de kans op leverkanker toeneemt. Omdat er nog géén specifieke therapie bestaat voor NASH, wordt er in dit project gekeken naar de onderliggende mechanismen die ten grondslag liggen aan NASH.
Uit ons eerder onderzoek is gebleken dat de ophoping van cholesterol in de levermacrofaag (immuuncel, ook wel bekend als Kupffer cel) resulteert in een verhoogde leverontsteking. Wij hebben gevonden dat deze cholesterolstapeling plaatsvindt in een cel-specifiek compartiment, ookwel lysosoom
genoemd. Gezien dit organel hierdoor niet meer naar behoren functioneert, neemt de leverontsteking toe. In-vitro resultaten (ondersteund door literatuurstudies) zullen in dit project de basis vormen voor proefdieronderzoek. Enerzijds zullen we gebruik maken van goed gekarakteriseerde genetisch gemodificeerde muismodellen die humaan NASH nabootsen. Deze proefdieren worden wereldwijd gebruikt voor het testen van experimentele therapieën en het bestuderen van het ontstaan en/of de progressie van leverontsteking. Anderzijds zullen we gebruikmaken van muismodellen met een (spontane) genetische verandering die verantwoordelijk is voor het ontstaan van cholesterolstapeling in het lysosoom. Op deze manier verwachten we beter inzicht te krijgen in het moleculaire mechanisme dat ten grondslag ligt aan NASH. Omdat we in dit project op zoek zijn naar nieuwe diagnostiek en behandelmethoden voor NASH zullen muizen (zowel gezonde als genetisch gemodificeerde) diverse
interventies ondergaan. Gezien leverontsteking een systemische ziekte is die invloed heeft op verschillende organen (zoals het hart, vetweefsel, darmen, hersenen) kunnen we door middel van proefdieronderzoek ook beter begrijpen hoe de verschillende weefsels elkaar onderling beïnvloeden
Door middel van de combinatie van in-vitro- en proefdieronderzoek zullen we met dit project gericht onderzoek doen naar nieuwe moleculaire aangrijpingspunten, niet-invasieve markers en therapieën voor NASH. Met dit onderzoek verwachten we bij te dragen aan het ontwikkelen van nieuwe
methodes voor eerdere opsporing en verbeterde behandelingen van NASH en gerelateerde chronische aandoeningen. Op termijn zal dit onderzoek de socio-economische kosten van de maatschappij doen dalen.
In dit onderzoek wordt gewerkt met muizen.