Antistoffen worden al lang gebruikt voor de behandeling van ernstige ziektes en infecties bij mensen. Helaas veroorzaken deze lichaamsvreemde antistoffen vaak acute en/of levensbedreigende afweerreacties1. Hybride (muis/humaan) antistoffen en gehumaniseerde antistoffen veroorzaken veel minder of mildere afweerreacties2. De meest geschikte antistoffen voor therapie zijn echter volledig humane antistoffen. Behalve door mensen zelf kunnen deze humane antistoffen ook gemaakt worden door transgene muizen3. In deze muizen zijn de muizengenen voor de productie van antistoffen vervangen door humane genen. Helaas wordt dit onderzoeksveld gedomineerd door patenten
van enkelen grote farmaceutische bedrijven, waardoor toegang tot de
technologie beperkt en erg duur is. We hebben twee verschillende transgene muizenmodellen ontwikkeld die humane antistoffen kunnen produceren. Echter deze muizenmodellen hebben maar een beperkt aantal genen voor de productie van (delen van) humane antistoffen en bovendien zijn niet alle muizengenen verwijderd. Er is dus ruimte voor verbetering zodat meer verschillende humane antistoffen op een efficiëntere manier gemaakt kunnen worden door de muis. De genetische
verbeteringen kunnen zorgen voor meer cellen die antistoffen produceren en een grotere diversiteit aan antistoffen. Na het aanbrengen van de genetische veranderingen zullen de nieuwe muizenlijnen worden gevalideerd door immunisaties met verschillende soorten antigenen en vergeleken met de
antistofproductie van bestaande muizenlijnen. Het onderzoek is erop gericht om de (verbeterde) GM muizen te gebruiken voor de ontwikkeling van humane antistoffen, die gebruikt kunnen worden in de strijd tegen diverse ziektes zoals kanker, infecties en auto-immuunziektes. De door de GM muis
ontwikkelde humane antistoffen, of delen hiervan, kunnen in het laboratorium op grote schaal worden geproduceerd om ze te gebruiken voor therapie en diagnose in patiënten met een minimaal risico op afweerreacties. Door analyse van de antistoffen kunnen we ook unieke eigenschappen van antistoffen
bepalen zoals de bindingsplaats en oplosbaarheid. Hierdoor kunnen we in het laboratorium variaties van deze antistoffen ontwikkelen zoals bijvoorbeeld kleinere varianten of antistoffen die tegelijkertijd meer dan een antigen/doelwit herkennen.
Er komen geleidelijk aan steeds meer antistoffen beschikbaar ter behandeling van ernstige ziektes die niet anders te behandelen zijn. De beschikbaarheid wordt echter beperkt door de afweerreactie van de patiënt tegen de lichaamsvreemde antistoffen of delen hiervan (die vervolgens geïnactiveerd en daarmee onwerkzaam worden). Deze reactie veroorzaak systemische weefselschade. Deze beperkingen zijn alleen weg te nemen als het lukt voor medische toepassingen zuivere humane antistoffen te produceren tegen redelijke kosten voor de ontwikkeling en productie. Dat is alleen mogelijk als er meerdere bronnen voor humane antistoffen en verschillende technologieën
worden ontwikkeld, die makkelijker toegankelijk zijn voor academisch en farmaceutisch onderzoek. Het project is opgezet om twee transgene muizen platformen aan te bieden als bronnen voor humane antistoffen tegen medisch relevante doelwitten.
In dit onderzoek wordt gewerkt met muizen.