Recessief dystrofische epidermolysis bullosa (RDEB) is de meest ernstige variant van de huidziekte epidermolysis bullosa. Deze zeldzame erfelijke ziekte wordt veroorzaakt door mutaties (fouten) in het gen voor het eiwit collageen type 7 (C7). Het eiwit C7, dat zorgt voor de aanhechting van de opperhuid aan de lederhuid, is als gevolg van deze mutaties volledig afwezig. De ziekte wordt dan ook gekenmerkt door ernstige blaarvorming van huid en slijmvliezen na geringe wrijving. Tot op heden is er geen therapie beschikbaar voor de patiënten. De zorg is gericht op pijnbestrijding. Patiënten sterven jong door de complicaties van de ziekte en hebben een ernstig verminderde kwaliteit van leven. Het doel van dit onderzoek is om op basis van eerder behaalde resultaten dichter bij een behandeling van patiënten te komen. Uit eerder onderzoek weten we dat antisense oligonucleotide-mediated exon skipping als therapie voor RDEB zou kunnen werken. Therapieën die op exon skipping berusten, worden momenteel voor meerdere erfelijke ziekten onderzocht. Bij exon skipping wordt de fout in het gen gemaskeerd met behulp van een klein stukje synthetisch RNA, een zogenaamd antisense oligonucleotide (AON). Dit zorgt ervoor dat de aanmaak van eiwit niet langer wordt geblokkeerd. Hoewel het eiwit een klein stukje korter is als gevolg van exon skipping, werkt het wel en is dit veel beter dan helemaal geen C7 eiwit in de huid hebben. In het huidige voorgestelde onderzoek worden essentiële en fundamentele vragen beantwoord die nodig zijn om dichter bij een behandeling van patiënten te kunnen komen.
Het onderzoek is opgedeeld in vier deelvragen: 1) Wat zijn efficiënte AON’s voor deze ziekte? Hebben ze geen ongewenste bijeffecten? Kunnen ze afwijkingen op RNA en eiwitniveau in de huid als gevolg van de ziekte herstellen? Belangrijke vragen voordat AON’s verder ontwikkeld kunnen worden. 2) Welke cellen in de huid worden bereikt door de AON’s? De lederhuid alleen of ook de opperhuid? Omdat in de opperhuid veel meer C7 wordt gemaakt, is dit een zeer belangrijke vraag om goed het effect in te kunnen schatten dat van AON-gemedieerde exon skipping verwacht mag worden. 3) Kunnen we de groep patiënten die in de toekomst mogelijk in aanmerking komt voor deze therapie, vergroten door het ontwikkelen en testen van nieuwe AON’s? Er zijn meer dan 700 verschillende mutaties in het
betreffende gen bekend. Een AON werkt maar tegen enkele mutaties en zal dus maar een paar patiënten kunnen helpen. Om de patiëntengroep te vergroten, zullen we AON’s testen tegen verschillende mutaties. 4) Hoe ziet de distributie van C7 in de huid eruit na AON-behandeling? In eerdere experimenten is aangetoond dat herstel van eiwitsynthese optreedt
door AON-behandeling, maar hoe het eiwit zich vervolgens verdeelt in de huid is nog onduidelijk. Dat is informatie die nodig is om een inschatting te maken van het te verwachten effect van de therapie.
In dit onderzoek wordt gewerkt met muizen.