Leukemie is kanker van de bloedcellen en wordt veroorzaakt door afwijkingenin het DNA van cellen in het beenmerg. In een gezond lichaam maken stamcellen in het beenmerg elke dag vele miljarden bloedcellen. Tijdens dit proces kunnen foutjes plaatsvinden waardoor leukemie kan ontstaan.
Leukemie kan chronisch zijn of acuut en in dat laatste geval is een snelle behandeling nodig. Acute myeloide leukemie (AML) wordt gekenmerkt door een overproductie van onrijpe witte bloedcellen. Elk jaar krijgen in Nederland ongeveer 600 mensen AML. Het overgrote deel van de patiënten met AML
wordt behandeld met chemotherapie. Hierdoor wordt het merendeel van de leukemie cellen gedood maar blijft er vaak nog een kleine hoeveelheid leukemie cellen over. Deze populatie van therapie ongevoelige leukemie cellen kan jaren later nog voor een terugkeer (het recidief) van de leukemie zorgen. Patiënten die een recidief hebben gekregen zijn heel slecht te behandelen vanwege de ongevoeligheid van de leukemie cellen voor chemotherapie en hebben vaak dan ook nog maar kort te leven. Het is daarom noodzakelijk om nieuwe therapieën te ontwikkelen die specifiek gericht zijn tegen de cellen die het recidief veroorzaken. De leukemie cellen die het recidief veroorzaken hebben vergelijkbare kenmerken als normale stamcellen in ons lichaam. Deze leukemie cellen worden daarom ook leukemische stamcellen (LSCs) genoemd en lijken heel erg op normale bloed stamcellen, de zogenaamde hematopoietische stamcellen. Omdat LSCs veel eigenschappen gemeen hebben is het tot nu toe nog niet gelukt om een therapie te ontwikkelen die specifiek deze LSCs doodt en de normale stamcellen (nodig voor het herstellen van normale bloedcellen) niet aantast. Chronische myeloïde leukemie (CML) wordt ook gekenmerkt door een woekering van witte bloedcellen. CML begint met een chronische fase maar wanneer de patiënt niet goed reageert op een behandeling ontstaat na verloop
van tijd (meestal enkele jaren) een acute fase waarbij de uitrijping van de witte bloedcellen meer verstoord raakt. Dit leidt binnen enkele maanden tot de dood. De terugkeer van CML wordt, net als bij AML patiënten, veroorzaakt doordat na behandeling kleine hoeveelheden leukemie cellen, LSCs, achterblijven. Deze LSCs kunnen maanden of jaren later wakker worden en de leukemie
opnieuw aanwakkeren. Wij hebben recent verschillende kenmerken van stamcellen en therapie
ongevoelige leukemie cellen ontdekt. Geneesmiddelen gericht tegen deze kenmerken kunnen in potentie de LSCs en de therapie ongevoelige cellen elimineren terwijl de gezonde hematopoietische stamcellen in leven blijven. De werkzaamheid van nieuwe therapieën gericht tegen deze
doelwitten/kenmerken willen we preklinisch testen in proefdieren. Bij goede resultaten in de muis willen we deze nieuwe geneesmiddelen gaan testen in de patiënt door middel van het starten van een klinische trial. Dit zal hopelijkeen verbetering van de overlevingskansen van leukemie patiënten tot gevolg hebben.
Wetenschappelijk belang
De resultaten van dit onderzoek zullen een bijdrage leveren aan een beter inzicht in de mechanismes die verantwoordelijk zijn voor het overleven van leukemie cellen. Dit zal vervolgens leiden tot nieuwe inzichten over de meest optimale therapie om alle leukemie cellen in een patiënt te elimineren en terugkeer van de leukemie te voorkomen. De resultaten van dit project zullen
ook een beter inzicht geven over welke patiënt het beste reageert op welke therapie.
Maatschappelijk belang Leukemie is een steeds groter wordend probleem in Nederland. AML is een
ziekte die vaak voorkomt bij ouderen (600 nieuwe gevallen per jaar in Nederland) en CML is een ziekte die levenslang dure geneesmiddelen vereist die veel bijwerkingen geven in de patiënten.
Bij het merendeel van patiënten met AML zijn na een behandeling met standaard chemotherapie de meeste leukemie cellen verdwenen. Maar ondanks deze goede initiële respons op de chemotherapie is uiteindelijk 5 jaar na de diagnose van leukemie nog maar ~30% van deze patiënten in leven. Deze zeer slechte uitkomst van de behandeling wordt veroorzaakt door de
overleving van een klein aantal leukemie cellen in het beenmerg van de leukemie patiënt na de behandeling. Deze chemotherapie ongevoelige cellen zijn verantwoordelijk voor de terugkeer van de leukemie, het recidief, dat heel slecht te behandelen is. Patiënten met een recidief leukemie hebben een gemiddelde overleving van minder dan 6 maanden. Een van de grootste problemen van de behandeling van CML is dat de behandeling levenslang moet worden voortgezet om terugkeer van de leukemie tegen te gaan. Bij langdurig gebruik van de huidig gebruikte medicijnen ontstaan negatieve bijwerkingen. De terugkeer van CML wordt, net als bij AML patiënten, veroorzaakt doordat na behandeling kleine hoeveelheden leukemie cellen achterblijven. Deze leukemie cellen kunnen maanden of jaren later wakker worden en de leukemie opnieuw aanwakkeren. Om medicijnen te
ontwikkelen tegen deze therapie ongevoelige leukemie cellen moeten we deze cellen karakteriseren en een beter inzicht krijgen in de kenmerken van deze cellen. Dit onderzoek zal een belangrijke bijdrage leveren aan het ontwikkelen van nieuwe medicijnen om alle leukemie cellen in een patiënt uit te roeien. Dit zal de overlevingskansen van leukemie patiënten verbeteren en zal bovendien
ook een kostenbesparing opleveren.
In dit onderzoek wordt gewerkt met muizen.