NTS 2016802 Netwerk eigenschappen van neuraal weefsel.

De hersenen worden op verschillende niveaus bestudeerd, vooral op globaal (het cognitieve) niveau en heel gedetailleerd (op cellulair niveau). Daartussen ligt echter een niveau, het netwerk niveau, waarop zich zeer relevante processen afspelen die vaak onderbelicht blijven. Dit heeft tot gevolg dat goede mogelijkheden voor therapie soms niet worden gezien of herkend. Om hierin inzicht te krijgen, bekijken we drie relevante modellen op het netwerk niveau: hypoxie, geheugen/ Lewy bodies en hyper-exciteerbaarheid. Samen geven deze modellen goed inzicht in de mechanismen die spelen op het netwerkniveau en ontstaat een goed beeld van de omstandigheden waaronder bepaalde scenario’s zich kunnen voltrekken.

Hersencellen afkomsting van pasgeboren ratten worden gekweekt op multi elektrode arrays. Dat zijn glazen kweek schaaltjes met een groot aantal elektroden in de bodem, waarmee elektrische activiteit van de hersencellen, de “neuronen”,  kan worden gemeten. Dit doen we om te bepalen hoe de neuronen en de verbindingen daartussen, de “synapsen”,  functioneren in een netwerk van neuronen. We kijken met name naar de effecten van zuurstofgebrek (hypoxie) en naar de vorming van Lewy bodies  (LBs) op het functioneren van zenuwcellen en synapsen.  Daarnaast kijken we naar netwerk exciteerbaarheid. Hieronder wordt nader ingegaan op hypoxie, Lewy body vorming en exciteerbaarheid.

Hypoxie- In de kern van een herseninfarct sterven alle cellen snel door het ontbreken van zuurstof en voedingsstoffen. Meestal is er om de kern van het infarct een schil waarin nog wel enige doorbloeding overblijft en de cellen niet direct afsterven, de penumbra. De energievoorziening in deze schil is echter zo gering dat hierin weinig of geen activiteit wordt waargenomen. In de dagen na het infarct ontwikkeld deze schil zich richting herstel, of de toestand verslechterd en de penumbra wordt deel van de kern. Het is niet goed bekend welke factoren de ontwikkeling van de penumbra bepalen. Hypoxie leidt in de hersenen al snel tot het uitvallen van synapsen. Hierdoor daalt de hersenactiviteit snel. Het is voor hersencellen van vitaal belang dat ze actief zijn, en de sterke daling van de neurale activiteit tijdens hypoxie zou kunnen leiden tot uiteindelijke celdood. Inzicht in het normale functioneren van het brein, eventueel in combinatie met farmacologische manipulatie (bv activiteitsverhoging of juist activiteitsverlaging), kan leiden tot verbeterde behandeling van de gevolgen van hypoxie na stroke of na een hartstilstand.

Recent onderzoek laat zien dat te lage activiteit in de fase voordat celsterfte optreedt ook kan leiden tot hyperexciteerbaarheid. Dat is een toestand waarin een kleine stimulus kan leiden tot een hele grote reactie van de neuronen. Manipulatie van de hoeveelheid activiteit is daarom ook relevant voor ziektes zoals Epilepsie of de ziekte van Parkinson, waarbij hyperexciteerbaarheid een belangrijke rol speelt.

LBs (geclusterde eiwitten, vooral bestaande uit α-synucleine) worden op grote schaal gevonden in de hersenen van patiënten die lijden aan Lewy body dementie. De fysiologische relatie tussen  LBs en geheugen problemen is echter onduidelijk, wat de ontwikkeling van therapieën tegen deze ziekte ernstig belemmert. Recent onderzoek heeft aangetoond dat ook gekweekte neuronale netwerken geheugen sporen vormen van externe inputs (korte electrische stimuli via een van de elektrodes), en dat dit vermogen tijdens de vorming van LBs verdwijnt, mogelijk omdat α-synucleine kan interfereren met synaptisch functioneren. Diepere kennis van de mechanismen achter geheugenwerking en mogelijke verstoringen door α-synucleine, kan leiden tot nieuwe mogelijkheden voor behandeling van Lewy body dementie.