Darmkanker is de op 1 na grootste oorzaak van kanker-gerelateerd overlijden in de westerse wereld. Overlijden komt vrijwel altijd doordat de ziekte uitzaait, meestal naar de lever. Er is momenteel geen effectieve therapie die de vorming van uitzaaiingen kan voorkomen. Chirurgische verwijdering van leveruitzaaiingen biedt de enige kans op overleving, maar dit is slechts mogelijk in een klein gedeelte van de patiënten. Na lever chirurgie keert de ziekte in de meerderheid van de patiënten terug (recidief)1, deels doordat de operatie zelf signalen genereert die her-uitgroei stimuleren.
Op basis van onderzoek naar uitzaaiingsgedrag moet effectieve metastase-preventie therapie ontwikkeld worden. Op basis van onderzoek naar recidief vorming moet effectieve metastase-behandel therapie ontwikkeld worden.
De afgelopen 10 jaar hebben wij een aantal factoren ontdekt die belangrijk zijn voor de vorming van uitzaaiingen en recidief na lever chirurgie. Een belangrijke vinding was dat de gevonden signalen die de initiële vorming uitzaaiingen stimuleren, en de signalen die hun her-uitgroei na chirurgie stimuleren, in ieder geval gedeeltelijk overlappend zijn. Tegen een aantal van deze factoren zijn bestaande medicijnen effectief. Het huidige project is erop gericht om de genetische en therapeutische waarde van de gevonden routes te bepalen in muis-modellen voor de vorming en her-uitgroei van uitzaaiingen.
Wetenschappelijk belang
Door de bijdrage van de gevonden genen aan de vorming van uitzaaiingen en aan recidief-vorming te bestuderen wordt een beter begrip van het uitzaaiingsproces verkregen. Dit is van het grootste belang om effectieve therapie te kunnen ontwikkelen.
Maatschappelijk belang
Doordat de gekozen geneesmiddelen (deels) al gebruikt worden voor de behandeling van andere ziektes, zal een eventuele vertaalslag naar de kliniek (bij gebleken effectiviteit) relatief snel gerealiseerd kunnen worden.
Het primaire doel van het onderzoek is om effectieve metastase-preventie en metastase-behandel strategieën te ontwikkelen, gebaseerd op een beter begrip van het uitzaaiingsproces en het proces van recidief vorming na chirurgie.
We zullen de door ons ontdekte nieuwe behandelstrategieën testen op hun vermogen om
- het ontstaan van lever uitzaaiingen vanuit de primaire tumor te voorkomen (fase 1), en
- het ontstaan van recidief vorming na chirurgisch handelen te voorkomen (fase 2).
Om deze doelstellingen te bereiken gebruiken we de meest relevante tumormodellen die momenteel voorhanden zijn: een muizenmodel waarin darmtumoren spontaan uitzaaien naar de lever, en een nieuw kweeksysteem voor darmtumoren uit patiënten (‘organoiden’). Organoid-kweken kunnen in muizen uitzaaiingen vormen en zijn vanuit genetisch oogpunt vrijwel onveranderd in vergelijking met de originele tumor uit de patiënt.
Wetenschappelijk belang: Identificatie van middelen die effectief zijn in het voorkomen van uitzaaiingen of de behandeling ervan zal een beter begrip geven van de essentie van het uitzaaiings- en recidief-proces. Dit project zal bijdragen aan het ophelderen van het mechanisme van de uitzaaiing van darmtumoren.
Maatschappelijk belang: Ontwikkeling van effectieve uitzaaiing-preventie en -behandel strategieën zal een enorme verbetering geven van de overleving van patiënten met darmkanker.
In dit onderzoek wordt gewerkt met muizen.